Bestimmung immunologischer Mechanismen in der frühen Toleranzentwicklung gegen Allergene in experimentellen Modellen allergischer Erkrankungen

Allergische Erkrankungen wie Asthma bronchiale, atopische Dermatitis oder Nahrungsmittelallergie betreffen in den Industrienationen inzwischen ungefähr jedes 4. Kind. Epidemiologische Studien zeigen, dass Umwelteinflüsse während der Schwangerschaft und/oder nach der Geburt das kindliche Immunsystem nachhaltig beeinflussen und damit das Risiko für die Entstehung von Allergien langfristig modifizieren. Die genauen molekularen/immunologischen Mechanismen dieser Einflüsse sind noch nicht gut verstanden, stellen jedoch eine wichtige Voraussetzung für neue Entwicklungsansätze zur Allergieprävention dar.

Primäres Ziel des TP8 ist die Identifikation und funktionelle Analyse von immunologischen Mechanismen der frühen Toleranzentwicklung im experimentellen Toleranz-Modell in enger Zusammenarbeit mit den Projekten TP3, TP4 und TP7.

Unsere Hypothese lautet, dass die Toleranzentwicklung zwischen verschiedenen atopischen Erkrankungen über gemeinsame Mechanismen gesteuert wird, deren Identifikation zu neuen präventiven Strategien führen kann.

Fokus 1:  Zunächst möchten wir immunologische Mechanismen, die eine zentrale Rolle in der perinatalen Toleranzentwicklung spielen, und damit dem Schutz vor verschiedenen atopischen Erkrankungen dienen, identifizieren. Der Fokus liegt auf der molekularen Analyse und der Identifikation von Schlüsselfaktoren in unterschiedlichen allergischen Erkrankungen in experimentellen Modellen. Besondere Aufmerksamkeit soll der Rolle des Inflammasoms NLRP3 gewidmet werden. Das Inflammasom NLRP3 ist ein wichtiger Regulator der angeborenen Immunität und ist demnach von besonderem Interesse bei der Erforschung des naiven und sich entwickelnden Immunsystems junger Kinder. NLRP3 wurde außerdem in einer Geburtskohorte als möglicher Risikofaktor für Allergie und Asthma identifiziert und ist somit ein interessanter Kandidat zur Erforschung der perinatalen Immunprägung (siehe auch TP3). In der erworbenen Immunität ist NLRP3 bislang noch kaum untersucht und wir postulieren, dass NLRP3 insbesondere für das Zusammenspiel zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem bei Toleranzentstehung eine Rolle spielt.

Fokus 2:  Das Mikrobiom eines Organismus ist ein wichtiger Schlüsselfaktor in der Entwicklung und Regulation des Immunsystems. Wie zuvor in humanen Kohorten gezeigt werden konnte, beeinflusst das Mikrobiom sowie der Kontakt zu bakteriellen Endotoxinen entscheidend die Entwicklung der antigenspezifischen Toleranz. Jedoch sind bislang die entscheidenden Mechanismen noch unzureichend erforscht. In Zusammenarbeit mit TP7 möchten wir daher den Einfluss von spezifischen Mikrobiomkomponenten in der perinatalen Toleranzinduktion analysieren.

Fokus 3:  Übergeordnet soll dieses Projekt als Plattform dienen, um neue, in den humanen Kohorten von TP3, TP4 und TP7 identifizierte Marker, Signalwege und spezifische immunologische Muster systematisch auf Relevanz und Funktionalität in Bezug zu der perinatalen Toleranzentwicklung zu untersuchen.